COVID-19入院患者におけるアスピリンの有用性

Anesthesia & Analgesia Journalに掲載された最近の論文では、入院中のCOVID-19患者にアスピリンを使用することの有用性が評価されている[1]。

COVID-19病は、重症患者における高凝固性と血栓症リスクの増加と関連している。これまでのところ、アスピリンの使用が人工呼吸、集中治療室入院、院内死亡のリスク低下と関連しているか否かを評価した研究はない。米国の複数の病院に COVID-19 で入院した成人患者を対象に、2020 年 3 月から 2020 年 7 月までの間にレトロスペクティブな観察的コホート研究を実施した。本研究には、患者 412 例が含まれた。114人の患者（76.3％）はアスピリンを投与されていなかったが、98人の患者（23.7％）は入院後24時間以内または入院7日前にアスピリンを投与されていた。

アスピリンの使用は人工呼吸の減少（アスピリン35.7％ vs 非アスピリン48.4％、p=0.03）および集中治療室入院（アスピリン38.8％ vs 非アスピリン51.0％、p=0.04）との間に弱い相関があったが、院内死亡率（アスピリン26.5％ vs 非アスピリン23.2％、p=0.51）との間に相関は認められなかった。

本研究では、アスピリンの使用がCOVID-19入院患者の転帰の改善と関連している可能性があると結論づけた。しかし、アスピリンの使用とCOVID-19患者における肺損傷および死亡率の低下との間に因果関係があるか否かを評価するには、より確かなランダム化比較試験が必要である。

様々なタイプの感染症患者におけるアセチルサリチル酸（ASA）の使用は、血栓性炎症の減少、臨床合併症および院内死亡率の低下と関連している。しかし、出血のリスクと、小児にまれに見られる重篤な肝障害や脳障害（レイ症候群）の発症リスクの両方に関連した安全性の問題を考慮する必要がある。したがって、ASAが成人のCOVID-19患者を対象とした臨床試験において、安全で合理的な治療法の候補となるか否かは、さらなる注意が必要である。このレビュー記事では、著者らは、ASAの抗炎症作用、抗血栓作用、抗ウイルス作用に関する現在のエビデンスを、前臨床と臨床の両面から批判的に評価している。さらに、ASAを使用することで得られる潜在的な利点とリスクについては、成人のCOVID-19患者に限定した状況を考慮して記述されている。

抗炎症剤および抗血栓剤としてのASAの長期的な使用は、数十年以上にわたって記録されている。ASAの抗炎症作用や抗血小板作用に加えて、in vitroや実験モデルから得られた多くの確かな証拠が、ヒトのCoV-229EやMERS-CoVなど、いくつかのRNAが発現したウイルスの複製、増殖、感染力を低下させることを裏付けている[2]。また、ASAは様々なタイプの感染症患者の生存率を向上させた。後者の感染症は炎症カスケードの過剰活性化と血小板反応性の亢進によって特徴づけられている[3]。

これらのデータは、ASAが一般的なウイルス感染症に関連したいくつかの症状を緩和するという認識に加えて、COVID-19患者にASAを試験するに値する薬剤の一つに含めるという考えを支持するものであろう。まとめると、成人のCOVID-19患者を対象としたASAの臨床効果を批判的に評価することは、まだ不完全な知識に新たな知見を加え、SARS-CoV-2感染による悲惨な臨床結果の軽減につながるものであろう[4]。

アスピリンとシクロデキストリン

シクロデキストリン/アスピリン製剤およびその複合体の医薬応用に関しては、100以上の論文および特許が存在する。発表されたデータのほとんどは、化学的安定性、アセチルサリチル酸の加水分解に対する異なるCDの効果に関連している。

pH 1.3-8の間のHPBCD溶液中でのアスピリンの安定性は、5-7倍向上することが示された。複合体の安定度定数は約101 M^-1と推定された。また、アスピリンの溶解性も向上している[5]。

シクロデキストリン/アスピリン複合体に関して、アスピリンの消化器系の副作用を回避することを目的とした経皮投与の可能性が示された。経皮投与は、腸管をバイパスする代替ルートを提供し、特に長期使用中のアスピリン投与においては、より便利で安全な投与方法となる可能性がある。ある研究では、アスピリンを様々な経皮適用基材に封入ことについて報告されています。放出研究では、炭化水素ゲルが最も高い薬物放出を可能にしたことが明らかになった。In vitro浸透試験では、炭化水素ゲルが高い薬物浸透性を示した。炭化水素ゲルからの浸透を増強するために、いくつかの化学的浸透増強剤がモニターされた。その結果、プロピレングリコールとアルコールの組み合わせが最大の浸透促進効果を示し、生物学的研究を行うために選択された。選択された製剤の生物活性に関しては、薬剤の投与量と投与頻度の両方を最小限に抑えることを目的とした異なる投与レジメンを用いて、血小板凝集抑制効果を測定することによって評価された。その結果、血小板機能に影響を与える可能性が示され、経皮吸収型製剤の治療効果は用量に依存しないことが明らかになった[6]。

1. Jonathan H. Chow, MD Aspirin Use is Associated with Decreased Mechanical Ventilation, ICU Admission, and In-Hospital Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 Anesthesia & Analgesia Journal  2020. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005292
2. Müller C, et al .  d,l-Lysine acetylsalicylate + glycine impairs coronavirus replication. J Antivir Antiretrovir.2016;8 (4):142–150. https://www.longdom.org/abstract/d-llysine-acetylsalicylate-glycine-impairs-coronavirus-replication-15312.html
3. Speir E, et al. Aspirin attenuates cytomegalovirus infectivity and gene expression mediated by cyclooxygenase-2 in coronary artery smooth muscle cells. Circ Res. 1998;83:210–216. DOI: 10.1161/01.res.83.2.210
4. V. Bianconi et al. Is Acetylsalicylic Acid a Safe and Potentially Useful Choice for Adult Patients with COVID-19 ? Drugs. 2020; 80(14): 1383–1396. DOI: 10.1007/s40265-020-01365-1
5. Choudhury, S., Mitra, A.K. Kinetics of Aspirin Hydrolysis and Stabilization in the Presence of 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin. Pharm Res 10, 156–159 (1993). https://doi.org/10.1023/A:1018953920081
6. Ammar, H. O.; Ghorab, M.; El-Nahhas, S. A.; Kamel, R.  Design of a transdermal delivery system for aspirin as an antithrombotic drug. International Journal of Pharmaceutics, 2006;327(1-2):81-88. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2006.07.054