为什么HPGCD与HPBCD相比，对NPC的治疗效果更好？

Niemann-Pick病C型(NPC)是一种溶酶体储存紊乱，细胞内胆固醇运输受阻的疾病。HP-β-CD是一种胆固醇溶解剂，正在开发用于治疗NPC，但其耳毒性和肺毒性仍然是重要问题。在这项工作中，HP-γ-CD被定性为治疗NPC的候选药物。

通过相溶性分析、质子核磁共振谱和分子动力学模拟研究了HP-γ-CD与胆固醇的相互作用模式。然后利用细胞和小鼠NPC模型评价HP-γ-CD与HP-β-CD的治疗优越性。还进行了小鼠听觉和肺功能测试。

HP-γ-CD仅与胆固醇形成1:1的包涵体复合物，亲和力与HP-β-CD相似。一致的是，在较低的浓度下，体外HP-γ-CD和HP-β-CD对NPC相关表现的改善作用几乎相当。然而，在较高浓度下，HP-β-CD的胆固醇包涵模式转变为高溶性的2:1复合物，而HP-γ-CD仅维持1:1复合物。HP-γ-CD不断降低的胆固醇溶解能力赋予了它与HP-β-CD相比显著降低的毒性，尽管在治疗NPC模型小鼠的疗效上没有差异。

HP-γ-CD可以作为一种微调的胆固醇增溶剂治疗NPC，在耳毒性和肺毒性方面比HP-β-CD有更大的安全系数。

Yamada Y, Ishitsuka Y, Kondo Y, Nakahara S, Nishiyama A, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kamei S, Shuto T, Kai H, Hayashino Y, Sugita M, Kikuchi T, Hirata F, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Seki T, Ohta T, Kurauchi Y, Katsuki H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Matsumoto S, Era T, Irie T. Differential mode of cholesterol inclusion with 2-hydroxypropyl-cyclodextrins impacts safety margin in treating Niemann-Pick disease type C. Br J Pharmacol. 2021 Mar 29. doi: 10.1111/bph.15464. Epub ahead of print. PMID: 33782944.