尼曼-皮克病C型(NPC)是一种严重的神经视网膜疾病，其病理生理特点是细胞内转运异常，导致胆固醇等脂质和包括鞘氨醇在内的多种鞘氨醇的胞质积累。复方2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是一种具有高胆固醇络合能力的化合物，目前正在进行治疗NPC的临床研究。但由于其血液半衰期短，需要高剂量才能产生治疗效果。有报道在小鼠中，HPβCD的循环时间和疗效可以通过聚合增加其尺寸来改善，但这些体系的可生物降解性并不能确定大分子对活性的贡献。在这项工作中，生成了稳定形式的聚合HPβCD(通过环氧氯丙烷交联)，以研究其体外作用机制和体内作用。交联的CDs(8-312kDa)对胆固醇的络合能力是单体HPβCD的10倍，但被细胞吸收的程度较低(以尺寸依赖的方式)，因此对细胞内胆固醇积累的体外作用总体上相当，而这种作用依赖于胆固醇的络合。
选择19.3 kDa的HPβCD进行体内研究，主要是因为其流体力学直径将使这种聚合物足够大，以增加循环时间，同时仍然允许其肾小球过滤。在体内测试时，交联的19.3 kDa HPβCD比单体HPβCD表现出更长的终端半衰期。然而，它并没有增加Npc1小鼠的寿命，可能是由于其大分子量降低了器官渗透和脑扩散的后果。这可以通过应用磁共振成像引导的低强度脉冲聚焦超声（MRIg-FUS）来规避，这增加了CD的脑渗透。总之，稳定形式的聚合HPβCD构成了阐明CDs作用机制的宝贵工具。此外，使用MRIg-FUS最大限度地提高CDs的组织穿透力值得进一步研究，因为它可能是利用CDs在治疗NPC中的全部治疗潜力的关键。
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Canadori et al. (2020) Elucidating the mechanism of cyclodextrins in the treatment of Niemann-Pick Disease Type C using crosslinked 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. bioRxiv preprint
doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230136
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