2020年10月28日
2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是一种胆固醇螯合(包涵)剂，用于治疗Niemann-Pick C1(NPC1)溶酶体贮积病，通过优先破坏外部毛细胞导致哺乳动物听力损失。 由于胆固醇在早期神经发生中起着重要作用，因此推测HPβCD对出生后耳蜗和前庭结构的损伤比成年大鼠更为广泛[1]。 通过给成年大鼠注射HPβCD，并在3日龄（P3）培养耳蜗和前庭器官来验证这一假说，经HPβCD治疗的成年大鼠在给药3天后出现听觉障碍和外毛细胞脱落，损伤随剂量增加从高频基底区向低频尖端发展。 HPβCD诱导的病理在产后第3天（P3）的内耳和前庭的培养物中比成年大鼠更为严重和广泛.HPβCD被发现对以下方面负责：外毛细胞、内毛细胞、听觉神经纤维、螺旋神经节神经元、I型和II型前庭毛细胞、前庭神经节神经元。 HPβCD损伤的早期阶段涉及毛细胞机械传导的破坏和立体细胞的破坏。 HPβCD介导的培养细胞在产后第3天(P3)的凋亡最强烈地由外源性caspase-8在耳蜗和前庭毛细胞和神经元中的细胞死亡途径激活启动，其次是执行性caspase-3的激活。 因此，HPβCD在体外似乎对所有类型的产后耳蜗和前庭毛细胞和神经元都有毒性，而在体内似乎只破坏成年耳蜗的外毛细胞。 HPβCD在产后培养物中诱发的损伤更严重，可能是由于该药物在体外的生物利用度较高和/或发育中的内耳更易受伤害。
在另一项研究中[2]，大鼠皮下注射HPβCD，剂量在500～4000mg/kg之间，用应变产物言语发射（DPOAE）、耳蜗相加电位（SP）和联合动作电位（CAP）来评估内耳功能，然后对OHC和内毛细胞（IHC）损失进行定量分析。 剂量为3000和4000mg/kg时，DPOAEs消失，SP和CAP的振幅明显减小。 这些功能缺陷与几乎完全丧失OHC以及超过三分之二的耳蜗基底部分80%的IHC丧失有关；在2000mg/kg的剂量下，DPOAEs消失，高频的SP和CAP振幅显著降低。 这些损失与耳蜗高频区OHC和IHC的损失有关；以500或1000mg/kg给药的HPβCD几乎没有造成损害。 HPβCD对大鼠造成的功能和结构损伤是突然发生的，与IHC和OHC缺陷都有关系，而且比小鼠的报道更为严重。
以往的研究表明，HPβCD的使用与包括人类在内的多个物种的显著听力损失有关[3]。 对小鼠的研究证实，听力损失的发生具有剂量依赖性和快速性。 中枢或外周给药均会发生耳毒性，无论哪种给药途径，给药后数小时内均有耳蜗外毛细胞（OHCs）的优先损失。 长期使用HPβCD作为维持剂的效果和耳毒性机制仍不清楚；β-环糊精优先靶向膜胆固醇，但其他脂类和蛋白质可能直接或间接参与。 此外，由于胆固醇在细胞膜中无处不在，目前还不清楚为什么OHCs对HPβCD有优先的敏感性；HPβCD可能作用于几个靶点，包括离子通道、紧密连接、膜完整性和生物能量学，但有可能这些靶点被统称为 并可能比其他细胞类型对OHCs更敏感。
关于可能的机理，请看环糊精新闻之前的一篇文章。
[1] Ding D, Manohar S, Jiang H, Salvi R. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin causes massive damage to the developing auditory and vestibular system. Hear Res. 2020; 39, :08073.
doi: 10.1016/j.heares.2020.108073.
[2] Liu, X., Ding, D., Chen, G.-D., Li, L., Jiang, H., & Salvi, R. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Ototoxicity in Adult Rats: Rapid Onset and Massive Destruction of Both Inner and Outer Hair Cells Above a Critical Dose. Neurotoxicity Research 2020; 38, 808-823. doi:10.1007/s12640-020-00252-7
[3] Crumling, M.A., King, K.A., Duncan R.A. Cyclodextrins and Iatrogenic Hearing Loss: New Drugs with Significant Risk. Front. Cell. Neurosci., 2017; 11, 355. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00355
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