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利用交联的2-羟丙基-β-环糊精治疗尼曼-皮克病C型。

医药应用
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尼曼-皮克病C型(NPC)是一种严重的神经视网膜疾病,其病理生理特点是细胞内转运异常,导致胆固醇等脂质和包括鞘氨醇在内的多种鞘氨醇的胞质积累。复方2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是一种具有高胆固醇络合能力的化合物,目前正在进行治疗NPC的临床研究。但由于其血液半衰期短,需要高剂量才能产生治疗效果。有报道在小鼠中,HPβCD的循环时间和疗效可以通过聚合增加其尺寸来改善,但这些体系的可生物降解性并不能确定大分子对活性的贡献。在这项工作中,生成了稳定形式的聚合HPβCD(通过环氧氯丙烷交联),以研究其体外作用机制和体内作用。交联的CDs(8-312kDa)对胆固醇的络合能力是单体HPβCD的10倍,但被细胞吸收的程度较低(以尺寸依赖的方式),因此对细胞内胆固醇积累的体外作用总体上相当,而这种作用依赖于胆固醇的络合。

选择19.3 kDa的HPβCD进行体内研究,主要是因为其流体力学直径将使这种聚合物足够大,以增加循环时间,同时仍然允许其肾小球过滤。在体内测试时,交联的19.3 kDa HPβCD比单体HPβCD表现出更长的终端半衰期。然而,它并没有增加Npc1小鼠的寿命,可能是由于其大分子量降低了器官渗透和脑扩散的后果。这可以通过应用磁共振成像引导的低强度脉冲聚焦超声(MRIg-FUS)来规避,这增加了CD的脑渗透。总之,稳定形式的聚合HPβCD构成了阐明CDs作用机制的宝贵工具。此外,使用MRIg-FUS最大限度地提高CDs的组织穿透力值得进一步研究,因为它可能是利用CDs在治疗NPC中的全部治疗潜力的关键。

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Canadori et al. (2020) Elucidating the mechanism of cyclodextrins in the treatment of Niemann-Pick Disease Type C using crosslinked 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. bioRxiv preprint
doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230136

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