多肽Plitidepsin对SARS-CoV-2有强大的临床前疗效。

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医药应用
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科学报道,临床批准有限的药物plitidepsin(aplidin)在体外对SARS-CoV-2的抗病毒活性(IC90=0.88 nM)比remdesivir强27.5倍,在细胞培养中毒性有限(1)。Plitidepsin已经成功完成了制药公司PharmaMar治疗COVID-19的I/II期临床研究(20,21),并正在推进II/III期COVID-19研究。

通过使用耐药突变体,证明了普利替普辛对SARS-CoV-2的抗病毒活性是通过抑制已知靶点eEF1A介导的。在两种SARS-CoV-2感染的小鼠模型中证明了plitidepsin治疗的体内疗效,使用预防性治疗可使病毒在肺部的复制减少两个数量级。在已建立的人肺细胞样细胞模型中测试了普利替普辛的抗病毒作用。用plitidepsin治疗可抑制SARS-CoV-2的复制,IC90为3.14 nM,选择性指数为40.4,说明plitidepsin在原代人肺细胞中具有强大的抗病毒活性。

plitidepsin的化学式(它是一种用一个或多个酯键代替一个或多个肽键的环肽)。

Plitidepsin是一种海洋性环状去肽类药物,正处于针对多种肿瘤的二期临床开发阶段。早前有研究表明,plitidepsin通过持续激活Jun N端激酶(JNK),是一种强效的细胞凋亡诱导剂(2)。通过短期处理甲基-β-环糊精来消耗HeLa细胞的质膜胆固醇,减少了plitidepsin的结合和Rac1和JNK的激活。Rac1被plitidepsin靶向到浆膜,如亚细胞分馏和免疫荧光分析,然后用共聚焦显微镜显示。甲基-β-环糊精阻断了这一效应.结论是细胞plitidepsin的摄取和通过激活Rac1-JNK途径诱导细胞凋亡是膜胆固醇依赖的。

(1) White, KM et al. (2021) Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science eabf4058. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/22/science.abf4058

(2) Suárez, Y., González-Santiago, L., Zarich, N., (…), Rojas, J.M., Muñoz, A. (2006) Plitidepsin cellular binding and Rac1/JNK pathway activation depend on membrane cholesterol content. Molecular Pharmacology 70(5), pp. 1654-1663. DOI: https://doi.org/10.1124/mol.106.025569

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