环糊精溶液中无定形药物溶解度和最大自由药物浓度。使用核磁共振扩散仪的定量研究

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使用三种化学性质不同的CD,β-环糊精(β-CD)、二甲基-β-CD(DM-β-CD)和羟丙基-β-CD(HP-β-CD),研究了CD对水相中无定形药物溶解度和药物最大热力学活性的影响。由于IBP/CD复合物的形成,布洛芬(IBP)的无定形溶解度随着CD浓度的增加而大幅线性增加。令人惊讶的是,尽管由于IBP/β-CD复合物的结晶溶解度有限,IBP在β-CD溶液中的结晶溶解度在β-CD浓度超过3mM时达到平稳(BS型溶解度图),但即使在β-CD浓度高于3mM时,IBP的无定形溶解度也呈线性增长。IBP在CD溶液中的无定形溶解度主要受IBP过饱和溶液与水相和主要由IBP组成的另一相,即富含IBP的相,通过LLPS的相分离影响。核磁共振光谱显示,当IBP浓度超过其无定形溶解度时,DM-β-CD分布在富含IBP的相中,而β-CD和HP-β-CD显示出与富含IBP的相的最小混合。核磁共振扩散仪显示,与缓冲液中的IBP浓度相比,DM-β-CD溶液中的最大自由IBP浓度有所降低。DM-β-CD与富含IBP的相混合降低了IBP在富含IBP的相中的化学势,这又降低了IBP在水相中的最大热力学活性。相反,当β-CD或HP-β-CD存在时,最大的自由IBP浓度没有变化。DM-β-CD取代物的疏水性质可能有助于其在富含IBP的相中的分配。本研究强调了CD对药物的最大热力学活性以及药物的表观无定形溶解度的影响。为了提高水溶性差的药物的有效吸收,应该考虑这方面的问题。

Keisuke Ueda, Kenjirou Higashi, Kunikazu Moribe (2021) Amorphous Drug Solubility and Maximum Free Drug Concentrations in Cyclodextrin Solutions: A Quantitative Study Using NMR Diffusometry. Mol. Pharmaceutics 2021, 18, 7, 2764–2776, https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.1c00311

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