纪念斯隆-凯特林癌症中心。使用由HPBCD或SBECD配制的可吸入卡莫司特/纳法莫司特治疗COVID-19的潜力

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纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)提交了一份关于由HPBCD或SBECD溶解的卡莫司特的吸入性治疗组合物的专利申请,该申请最近已经发表(WO2021188815)。

甲磺酸卡莫司特是一种蛋白酶抑制剂,在日本被批准用于治疗慢性胰腺炎和术后食道炎的临床使用。在Hoffmann等人的一项题为 “SARS-CoV-2细胞进入取决于ACE2和TMPRSS2并被一种临床证实的蛋白酶抑制剂所阻断 “的研究中,最近证明Camostat mesylate是SARS-CoV-2病毒进入肺部细胞所需的一种细胞蛋白酶(TMPRSS2)的抑制剂。”见Hoffmann等人,《细胞》(2020),第181卷,第1-10页(2020年3月5日在线发表)。霍夫曼等人发现,甲磺酸卡莫斯塔特对于阻断SARS-CoV-2病毒进入肺部细胞只有适度的效力–其明显的EC90为5-10mM。这促使MSKCC的研究小组提出假设。(a) 在阻断SARS-CoV-2病毒进入所需的剂量下,甲磺酸卡莫司特的全身给药可能会引起明显的脱靶副作用,以及(b) 卡莫司特(如甲磺酸卡莫司特)直接向受影响的肺组织局部给药可能提供疗效,并减少副作用(直接向肺部吸入给药通常需要比全身给药少400倍左右的药物)。

研究人员还假设,直接向肺部投放甲磺酸纳福司他与全身(如口服或静脉)投放甲磺酸纳福司他可能更加有效–针对与COVID-19疾病相关的肺部和上消化道病症,可能产生协同效应。

Nafamostat mesylate是Camostat mesylate的类似物,被认为对SARS-CoV-2有类似的活性,也已被批准用于人类实验。因此,假设通过吸入纳福司他(例如,纳福司他甲磺酸盐或纳福司他乙磺酸盐)抑制SARS-CoV-2病毒进入也可能对治疗COVID-19疾病有临床益处。

建议通过吸入途径给药的示范性配方是在注射用水(WFI)中制备的,其最终SBECD浓度为12.5%,甲磺酸纳福司他的含量为38.8毫克/毫升。另一个例子显示,WFI中10%(w/v)的HPBCD使甲磺酸卡莫司特的含量达到45.0毫克/毫升。

进行了临床前研究,其中荧光素酶(或荧光报告蛋白)具有蛋白酶可裂解序列(来自SARS-CoV-2尖峰蛋白),细胞蛋白酶TMPRSS2的活性使荧光素酶(或荧光报告蛋白)失活。这些生物传感器蛋白(和底物,在荧光素酶系统的情况下)是在交付本发明的组合物时,或与之一起,或在交付本发明的组合物之前交付。如果组合物以治疗浓度到达蛋白酶,那么蛋白酶裂解位点通过蛋白酶抑制被阻断,而荧光素酶(或荧光报告剂)信号增加–如通过全身荧光素酶成像(或全身荧光成像,在荧光报告剂版本中)观察到的。

尽管对所研究的复合物的抗病毒功效的实际测试没有涉及任何功能性SARS-CoV-2病毒(在临时申请的日期可追溯到2020年3月18日),但临床前的结果是令人鼓舞的,足以进行进一步的研究,此外,根据clinicaltrials.gov数据库,目前有5项正在进行/计划进行的临床研究涉及Camostat,以对抗COVID-19。

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