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羟丙基-β-环糊精会对发育中的听觉和前庭系统造成重大损害

原料药
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2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是一种胆固醇螯合(包涵)剂,用于治疗Niemann-Pick C1(NPC1)溶酶体贮积病,通过优先破坏外部毛细胞导致哺乳动物听力损失。 由于胆固醇在早期神经发生中起着重要作用,因此推测HPβCD对出生后耳蜗和前庭结构的损伤比成年大鼠更为广泛[1]。 通过给成年大鼠注射HPβCD,并在3日龄(P3)培养耳蜗和前庭器官来验证这一假说,经HPβCD治疗的成年大鼠在给药3天后出现听觉障碍和外毛细胞脱落,损伤随剂量增加从高频基底区向低频尖端发展。 HPβCD诱导的病理在产后第3天(P3)的内耳和前庭的培养物中比成年大鼠更为严重和广泛.HPβCD被发现对以下方面负责:外毛细胞、内毛细胞、听觉神经纤维、螺旋神经节神经元、I型和II型前庭毛细胞、前庭神经节神经元。 HPβCD损伤的早期阶段涉及毛细胞机械传导的破坏和立体细胞的破坏。 HPβCD介导的培养细胞在产后第3天(P3)的凋亡最强烈地由外源性caspase-8在耳蜗和前庭毛细胞和神经元中的细胞死亡途径激活启动,其次是执行性caspase-3的激活。 因此,HPβCD在体外似乎对所有类型的产后耳蜗和前庭毛细胞和神经元都有毒性,而在体内似乎只破坏成年耳蜗的外毛细胞。 HPβCD在产后培养物中诱发的损伤更严重,可能是由于该药物在体外的生物利用度较高和/或发育中的内耳更易受伤害。

在另一项研究中[2],大鼠皮下注射HPβCD,剂量在500~4000mg/kg之间,用应变产物言语发射(DPOAE)、耳蜗相加电位(SP)和联合动作电位(CAP)来评估内耳功能,然后对OHC和内毛细胞(IHC)损失进行定量分析。 剂量为3000和4000mg/kg时,DPOAEs消失,SP和CAP的振幅明显减小。 这些功能缺陷与几乎完全丧失OHC以及超过三分之二的耳蜗基底部分80%的IHC丧失有关;在2000mg/kg的剂量下,DPOAEs消失,高频的SP和CAP振幅显著降低。 这些损失与耳蜗高频区OHC和IHC的损失有关;以500或1000mg/kg给药的HPβCD几乎没有造成损害。 HPβCD对大鼠造成的功能和结构损伤是突然发生的,与IHC和OHC缺陷都有关系,而且比小鼠的报道更为严重。

以往的研究表明,HPβCD的使用与包括人类在内的多个物种的显著听力损失有关[3]。 对小鼠的研究证实,听力损失的发生具有剂量依赖性和快速性。 中枢或外周给药均会发生耳毒性,无论哪种给药途径,给药后数小时内均有耳蜗外毛细胞(OHCs)的优先损失。 长期使用HPβCD作为维持剂的效果和耳毒性机制仍不清楚;β-环糊精优先靶向膜胆固醇,但其他脂类和蛋白质可能直接或间接参与。 此外,由于胆固醇在细胞膜中无处不在,目前还不清楚为什么OHCs对HPβCD有优先的敏感性;HPβCD可能作用于几个靶点,包括离子通道、紧密连接、膜完整性和生物能量学,但有可能这些靶点被统称为 并可能比其他细胞类型对OHCs更敏感。

关于可能的机理,请看环糊精新闻之前的一篇文章。

[1] Ding D, Manohar S, Jiang H, Salvi R. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin causes massive damage to the developing auditory and vestibular system. Hear Res. 2020; 39, :08073.
doi: 10.1016/j.heares.2020.108073.

[2] Liu, X., Ding, D., Chen, G.-D., Li, L., Jiang, H., & Salvi, R. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Ototoxicity in Adult Rats: Rapid Onset and Massive Destruction of Both Inner and Outer Hair Cells Above a Critical Dose. Neurotoxicity Research 2020; 38, 808-823. doi:10.1007/s12640-020-00252-7

[3] Crumling, M.A., King, K.A., Duncan R.A. Cyclodextrins and Iatrogenic Hearing Loss: New Drugs with Significant Risk. Front. Cell. Neurosci., 2017; 11, 355. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00355

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