羟丙基-β-环糊精减少了IIIB型粘多糖病诱导的多能干细胞衍生的神经元细胞的疾病表型

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粘多糖病(MPSs)是一组溶酶体储存疾病,由参与糖胺聚糖(GAGs)降解的11种酶的遗传性缺陷引起,如硫酸皮脂、硫酸肝素、硫酸角质素、硫酸软骨素或透明质酸。粘多糖病III型(MPS III),也被称为Sanfilippo综合征,是由于溶酶体中的硫酸肝素降解不足引起的。MPS III有四个亚型(A、B、C和D),对应于硫酸肝素分解所需的四种不同的酶的突变。MPS IIIB是由编码α-N-乙酰葡糖胺酶(NAGLU)的NAGLU基因的致病性突变引起。NAGLU活性不足会导致溶酶体中硫酸肝素的积累。估计本病的发病率约为1:200,000。神经系统症状是MPSⅢB的主要临床表现,伴有轻微的躯体表现。该病通常出现在2-6岁的儿童身上,最初有行为和发育问题,随后出现多动、癫痫发作、进行性痴呆和运动障碍。目前对MPS IIIB没有有效的治疗或治愈方法。

NAGLU酶功能的缺陷和葡糖胺葡糖的积累会进一步导致神经节苷脂和其他脂质的储存,这是MPS疾病的另一个共同特征。

在这项研究中,从两个MPS IIIB患者的成纤维细胞系中建立了诱导性多能干细胞系,并分化为神经干细胞和神经元。MPS IIIB的神经干细胞表现出NAGLU的缺乏,并伴随着葡萄糖胺的积累,以及溶酶体的扩大和次生脂质的积累。用重组NAGLU、δ-生育酚和2-羟基丙基-b-环糊精处理这些细胞,可明显减少疾病表型。其作用机制包括促进溶酶体的外渗和激活自噬途径。

Huang W, Cheng YS, Yang S, Swaroop M, Xu M, Huang W, Zheng W. Disease modeling for Mucopolysaccharidosis type IIIB using patient derived induced pluripotent stem cells. Exp Cell Res. 2021, 16:112785. doi: 10.1016/j.yexcr.2021.112785.

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