2-羟基丙基-β-环糊精治疗的促炎症影响

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原料药
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与胆固醇代谢紊乱有关的生活方式和遗传性疾病表明,过高的胆固醇水平对大量的病理过程(如炎症)有不利的影响。在这种情况下,由于HPBCD能够增加胆固醇的溶解度,它越来越被认为是一种新型的药理学化合物,可以降低细胞胆固醇水平。然而,最近的研究结果报道了使用HPBCD后的禁忌事件,质疑这种化合物的临床适用性。鉴于其作为代谢性炎症疾病的治疗化合物的潜力,在这项研究中,我们评估了HPBCD在体内和体外胆固醇诱导的代谢性炎症背景下的炎症效应。首先在低密度脂蛋白受体基因敲除(Ldlr-/)小鼠中研究了HPBCD的炎症和胆固醇消耗作用,这些小鼠被移植了Npc1nih或Npc1wt骨髓,并在12周内喂食普通饲料或高脂肪、高胆固醇(HFC)饮食,从而建立了一个溶酶体胆固醇诱导的代谢炎症的极端模型。在最后三周,这些小鼠每天接受对照(生理盐水)或HPBCD的皮下注射。随后,在两个巨噬细胞系和小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)中体外研究了HPBCD的炎症特性。虽然HPBCD的施用改善了BMDMs中胆固醇在溶酶体外的调动,但在HPBCD处理后观察到了整体的促炎症特征,表现为体内肝脏炎症的增加和体外小鼠BMDMs和巨噬细胞系中细胞因子释放和炎症基因表达的强烈增加。然而,这种HPBCD诱导的促炎症特征是有时间依赖性的,因为短期暴露于HPBCD并不导致BMDM的促炎症反应。虽然HPBCD发挥了理想的胆固醇消耗作用,但其炎症效应却取决于暴露时间。因此,在临床上使用HPBCD,特别是在代谢性炎症的情况下,应密切监测,因为它可能导致不希望出现的促炎症副作用。

Tom Houben, Tulasi Yadati, Robbin De Kruijf, Marion Jj Gijbels, J Luiken, Marc Van Zandvoort, Dimitris Kapsokalyvas, Dieter Lütjohann, Marit Westerterp, Jogchum Plat, David Leake, Ronit Shiri-Sverdlov (2021). Pro-inflammatory implications of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin treatment . Front. Immunol. 12:716357. doi: 10.3389/fimmu.2021.716357

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