HPBCD溶解的候选药物对治疗前列腺肿瘤有效–如《自然》杂志所载

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密歇根大学的科学家们描述了几个促癌基因赖以驱动前列腺癌的一个关键枢纽,他们说这可能是一种治疗这种疾病的新方法。

这个枢纽是一个叫做SWI/SNF的蛋白质复合物,它重新排列DNA的包装方式,以调解基因的表达。染色质重塑复合物的一个亚单位为有问题的转录因子提供了进入增强子元素的途径,这些增强子元素促进了前列腺癌中致癌基因的表达。

在《自然》杂志上发表的一项新研究中[1],该团队与Dovetail Genomics公司合作,测试了印度Aurigene Discovery Technologies公司设计的SWI/SNF蛋白降解剂。这种被称为AU-15330的小分子药物在几种前列腺癌的小鼠模型中明显抑制了肿瘤的生长。 在这项研究中,AU-15330被添加到40%的2-羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)中,并被超声处理至完全溶解,然后该溶液被进一步与5%的葡萄糖水混合,以达到10%的HPβCD的最终浓度。AU-15330通过尾静脉注射或眼眶后注射给小鼠。

在人体细胞中,DNA被紧紧包裹在染色质中,成为DNA相关生物过程的屏障。像SWI/SNF这样的染色质重塑复合物可以改变DNA的包装方式,打开染色质,同时允许基因被激活。癌症特别依赖该蛋白复合物来实现其异常的生长。

在他们的研究中,研究人员开发了AU-15330作为SWI/SNF关键亚单位SMARCA2(BRM)和SMARCA4(BRG1)的蛋白分解靶向嵌合体(PROTAC)降解剂,这些亚单位是该复合物功能所需的。

研究人员发现,由雄性激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌细胞对AU-15330最为敏感。在这些细胞系中,AU-15330迅速降解了SWI/SNF,阻止了细胞的生长,并诱导了细胞程序性死亡。相比之下,该药物对良性或非癌性前列腺细胞没有抗生长的作用。

研究人员发现,AU-15330对SWI/SNF的降解似乎使染色质保持紧凑,或与癌症驱动的转录因子封闭,包括雄性激素受体、FOXA1、ERG和MYC。更重要的是,这种药物明显降低了转录物本身的表达,使其基线水平下降40%至60%,并使其与增强子元素的循环互动失效。

在一个有前列腺癌肿瘤的小鼠模型中,这些肿瘤对辉瑞和安斯泰来的抗雄激素药物Xtandi有抵抗力,用AU-15330治疗后,20%以上的动物的肿瘤明显缩小。此外,研究小组报告说,PROTAC降解剂在与Xtandi结合使用时效果更好,因为这种鸡尾酒会导致所有啮齿动物的癌症消退。没有观察到体重的明显变化或基本器官的任何其他毒性迹象。

编码SWI/SNF复合体亚单位的基因已被发现在20%至25%的人类癌症中发生突变。在SWI/SNF突变的肿瘤中,残留的功能复合物被认为是驱动致癌过程的。一些缺乏SWI/SNF突变的癌症被发现容易受到某些SWI/SNF亚单位的抑制。

至于AU-15330,密歇根大学的团队认为PROTAC降解剂有希望治疗由多种基因突变驱动的前列腺癌,这些突变总共占该疾病病例的90%。此外,它还开启了阻断SWI/SNF作为治疗方法的可能性,以解决其他沉迷于致癌增强剂的癌症。

[1] Xiao, L., Parolia, A., Qiao, Y. et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04246-z

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