抗病毒药物remdesivir(GS-5734)和GS-441524作为治疗冠状病毒的选择。

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Amirian和Levy最近收集了有关remdesivir及其核苷类药物的知识[1]。由于由磺化丁基β-环糊精配制的remdesivir正在多个国家进行针对Covid-19感染的临床试验,因此该综述对《环糊精新闻》的读者来说可能是有趣的。

Remdesivir(GS-5734,图。1a)是一种研究性广谱小分子抗病毒药物,已证明对多个科的RNA病毒具有活性,包括冠状病毒科(如SARS-CoV、MERS-CoV和能够感染人类呼吸道上皮细胞的蝙蝠冠状病毒株)、副粘病毒科(如尼帕病毒、呼吸道合胞病毒和亨德拉病毒)和菲洛韦科(如埃博拉病毒)。雷米地西韦最初是为治疗埃博拉病毒感染而开发的,它是母体腺苷类似物GS-441524的原药(图1b),二者均可被宿主代谢为具有活性的三磷酸核苷(NTP)(图1c)。母核苷GS-441524对SARS-CoV、马尔堡病毒和猫传染性腹膜炎病毒等均有抗病毒活性。

图1. 两药的化学结构 化学结构:a)Remdesivir;b)GS-441524;c)两种药物的三磷酸代谢物。

雷德西韦的作用机制
作为一种核苷类似物,remdesivir作为RdRp抑制剂,针对病毒基因组复制过程。RdRp是CoVs用来复制其基于RNA的基因组的蛋白复合物。宿主将雷米地西韦代谢成活性NTP后,该代谢物与三磷酸腺苷(ATP;该过程中通常使用的天然核苷酸)竞争,以融入新生的RNA链中。这种替代物融入新链的结果是过早地终止RNA的合成,在再添加几个核苷酸后停止RNA链的生长。

体内研究:动物模型和兽医研究。
利用转基因小鼠和猕猴进行的雷米西韦对CoVs疗效的动物研究表明,预防性和治疗性的雷米西韦对MERS-CoV的复制和相关病理都有保护作用,与对照组相比,一般来说肺损伤较小,肺功能较好。

一些兽医研究也考察了母体核苷GS-441524对患有猫传染性腹膜炎(FIP)的猫的影响,这种病症与猫的死亡率非常高。结果表明,GS-441524(据推测,其原药remdesivir)也是治疗猫咪阿尔法冠状病毒相关疾病的一个有前途的候选药物。

临床试验
目前正在美国和中国进行的临床试验结果将提供关键信息,说明雷米地西韦是否是治疗COVID-19的可行选择。如果试验结果最终是肯定的,就必须确保该药物的商业化生产能够满足当前流行病和未来爆发的需求。

[1] E. Susan Amirian,  Julie K. Levy (2020) Current knowledge about the antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses. One Health 9, 100128
https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100128

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