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抗ウイルス薬レムデシビル(GS-5734)およびGS-441524に関する最新の知識

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AmirianとLevyは最近、レムデシビルとそのヌクレオシドアナログに関する知識を収集した[1]。スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンで製剤化されたレムデシビルは、いくつかの国でCovid-19感染症に対する臨床試験が行われており、この概要はシクロデキストリンニュースの読者にとって興味深いものとなるだろう。

レムデシビル(GS-5734、図1a)は、広義の治験薬である。レムデシビル(GS-5734、図1a)は、コロナウイルス科(SARS-CoV、MERS-CoV、ヒト呼吸器上皮細胞に感染するコウモリコロナウイルスなど)、パラミクソウイルス科(ニパーウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヘンドラウイルスなど)、フィロウイルス科(エボラウイルスなど)のRNAウイルスに対して活性を示している広スペクトル低分子抗ウイルス薬である。エボラウイルス感染症の治療薬として開発されたレムデシビルは、親アデノシンアナログであるGS-441524のプロドラッグであり(図1b)、両者は宿主によって活性ヌクレオシド三リン酸(NTP)に代謝される(図1c)。親ヌクレオシドであるGS-441524は、SARS-CoV、マールブルグウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルスなどに対して抗ウイルス活性を示す。

図1. 化学構造:a)レムデシビル;b)GS-441524;c)両剤の三リン酸代謝物

レムデシビルの作用機序
ヌクレオシドアナログとして、レムデシビルはRdRp阻害剤として作用し、ウイルスのゲノム複製プロセスを標的としています。RdRpは、CoVがRNAベースのゲノムを複製するために使用するタンパク質複合体です。宿主がレムデシビルを活性NTPに代謝した後、代謝物はアデノシン三リン酸(ATP;このプロセスで通常使用される天然ヌクレオチド)と競合し、初期のRNA鎖に組み込まれます。新しい鎖へのこの代用品の組み込みは、RNA 合成の早期終了をもたらし、さらに数個のヌクレオチドが追加された後に RNA 鎖の成長を停止させます。

In vivo研究:動物モデルと獣医学的研究
トランスジェニックマウスとアカゲザルを用いた CoVs に対するレムデシビルの有効性に関する動物実験では、予防的および治療的なレムデシビルは MERS-CoV の複製および関連する病理学に対する保護効果を示し、一般的には対照群と比較して肺損傷が少なく、肺機能が改善されました。

また、いくつかの獣医学的研究では、親ヌクレオシドであるGS-441524のネコ感染性腹膜炎(FIP)に対する効果が検討されています。その結果、GS-441524(およびおそらくそのプロドラッグであるレムデシビル)は、猫におけるアルファコロナウイルス関連疾患の治療薬として有望な候補であることが示されました。

臨床試験
現在、米国と中国で実施されている臨床試験の結果は、レムデシビルがCOVID-19の治療オプションとして有効かどうかについての重要な情報を提供します。試験結果が最終的に肯定的なものであれば、現在のパンデミックと将来の流行の両方で発生する需要を満たすことができる商業的規模での医薬品の生産が不可欠となるでしょう。

[1] E. Susan Amirian,  Julie K. Levy (2020) Current knowledge about the antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses. One Health 9, 100128
https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100128

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