环糊精用于玻璃体内注射是否安全?

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2021年8月4日

环糊精用于玻璃体内注射是否安全?

环糊精是用于各种给药途径的优秀辅料,眼科给药是环糊精最有用的潜在应用之一,因为给药量很低,而剂量需要很高。在滴眼液方面,有几种环糊精被欧洲药品管理局接受,但是市场上仍然只有少数几个含有环糊精的眼科产品。实际上,所有4种常见的环糊精衍生物都可以用于滴眼液,甚至是羟丙基γ-环糊精(HPGCD)和随机甲基化的β-环糊精(RAMEB),它们没有USP或Ph.Eur的专著,但市场上已经有含有这些环糊精的滴眼液上市了。最安全的羟丙基β-环糊精(HPBCD)和磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)当然也是可行的候选眼科辅料。原生环糊精在眼球给药方面的作用稍显不足,但伽马环糊精(GCD)也是一种优秀而安全的滴眼液候选物。

尽管有时含有环糊精的眼药水配方旨在取代玻璃体内注射的疗法,作为一种非侵入性的选择,但用环糊精探索玻璃体内的途径也是很有用的。最近,我们也报道过,SBECD被接受为治疗Stargardt病的孤儿药,因为它有可能降低视网膜中的脂褐素水平。环糊精本身在大多数情况下不能穿透生物表面,因此在ReVision的治疗中,REV-0100计划通过玻璃体内注射给患者。

由于环糊精在玻璃体内的应用是相当新的,关于环糊精通过这种途径的安全性和毒性的信息不多。这个漏洞正在慢慢被填补。2021年春天,Thorsteinn Loftsson教授的团队与图宾根大学眼科研究所一起发表了一篇由Manisha Prajapati首先撰写的文章(Prajapati et al 2021)。在这篇文章中,他们研究了HPBCD和RAMEB在视网膜外植体中的细胞毒性,并试图解释关于我们可以通过这些体外/体内研究了解玻璃体内的毒性的结果。

他们使用野生型小鼠视网膜外植体,通过末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口标记(TUNEL)评估视网膜内外表面的细胞毒性,并通过荧光显微镜确定荧光标记的RAMEB和HPBCD衍生物的视网膜摄取情况。测试的环糊精浓度为10mM和100mM,这大致相当于RAMEB和HPBCD的1.3-1.4%和13-14%(w/v)的浓度。结果表明,RAMEB的毒性比HPBCD大,而视网膜可以安全地容忍HPBCD高达10mM的水平。这两种环糊精之间的差异可能是由于RAMEB对胆固醇的溶解能力比HPBCD强约5倍。荧光研究表明,两种CD都能深入到视网膜的内核层。根据研究结果,HPBCD似乎是比RAMEB更安全的玻璃体内给药的选择,我只是同意作者的观点,即这些结果 “可能会推动CD在设计用于玻璃体内给药的药物开发中的应用”。

参考文献: Prajapati, M.; Christensen, G.; Paquet-Durand, F.; Loftsson, T. Cytotoxicity of β-Cyclodextrins in Retinal Explants for Intravitreal Drug FormulationsMolecules 2021, 26https://doi.org/10.3390/molecules26051492

图片来源:https://iris-photo.com.au/

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