ポリβシクロデキストリン超分子ナノアセンブリのpH感受性スイッチによるライソゾームコレステロール結晶の除去による抗動脈硬化の実現

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コレステロール結晶(CC)は、もともとコレステロールを多く含む細胞のライソゾームに蓄積し、動脈硬化の進行を悪化させる可能性がある。β-シクロデキストリン(CD)は、強力なコレステロール受容体あるいはCC可溶化剤として知られている。しかし、コレステロールがランダムに抽出されるため、ライソゾームのCCを除去するためのCDのin vivoでの応用が妨げられている。我々は、ポリβ-シクロデキストリン(pCD)をライソゾームCC可溶化剤として、デキストラン硫酸にベンズイミダゾール(BM)をグラフトしたものをpH感受性スイッチとして、超分子ナノ集合体(pCD/pBM-SNA)に自己集積化することを試みている。pCD/pBM-SNAのCDキャビティは、pH7.4で疎水性BMにより効率的に封鎖することができる(OFF)。pCD/pBM-SNAはリソソームに入ると分解し、CDキャビティを回復してBMのプロトン化によりCCを遊離コレステロールに溶解し(ON)、CCを減少させ、最終的にコレステロールの排出を促進し、動脈硬化の進行を促進する。これらの知見は、ライソゾームのCCを除去する「OFF-ON」戦術を、抗動脈硬化だけでなく、ライソゾームにコレステロールが過剰に蓄積するニーマン・ピックC型疾患など他の疾患に対しても提供するものである。

そのメカニズムを図に示す。

Yan Zhang, Fanglin Gong, Yue Wu, Siyuan Hou, Lingjing Xue, Zhigui Suand Can Zhang (2021) Poly-β-cyclodextrin Supramolecular Nanoassembly with a pH-Sensitive Switch Removing Lysosomal Cholesterol Crystals for Antiatherosclerosis. Nano Lett. 2021, 21, 22, 9736–9745
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c03664

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