2020年11月2日
ニーマン・ピック病Ｃ型（NPC）は、コレステロールなどの脂質やスフィンゴシンを含む複数のスフィンゴ脂質の細胞質蓄積につながる細胞内輸送異常を病態生理学的に特徴とする重症の神経粘膜障害であり、その治療法として、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）という化合物が知られている。HPβCDは、コレステロール複合体化能の高い化合物であり、現在、NPCの治療薬として臨床研究が行われている。しかし、血中半減期が短いため、治療効果を得るためには高用量の投与が必要である。HPβCDの循環時間や有効性は、重合により大型化することで改善されることがマウスで報告されているが、生分解性が高いため、活性に対する高分子の寄与度を定量することができなかった。本研究では，エピクロルヒドリン架橋による安定な重合型HPβCDを作製し，in vitroでの作用機序とin vivoでの効果を検討した。架橋CD（8〜312 kDa）は、単量体HPβCDよりもコレステロールに対する10倍以上の複合化能力を示したが、（サイズ依存的な方法で）低い範囲に細胞によって取り込まれ、結果として、コレステロールの複合化に依存していた細胞内のコレステロール蓄積に対する全体的に同等のインビトロ効果をもたらした。
19.3 kDa HPβCDは、主にその流体力学的直径が、糸球体のろ過を可能にしながら、循環時間を増加させるのに十分な大きさを持つポリマーであることから、インビボでの研究のために選択された。インビボで試験したところ，19.3 kDa HPβCDは単量体HPβCDよりも長い終末半減期を示したが，糸球体の寿命を延ばすことはできなかった。しかし、Npc1マウスの寿命は伸びなかった。これは、分子量が大きいために臓器への浸透性や脳への拡散性が低下したためと考えられる。これは、磁気共鳴画像誘導型低強度パルス集束超音波（MRIg-FUS）を適用することで回避することができた。以上のことから、安定した形態の重合HPβCDは、CDの作用機序を解明するための貴重なツールであると考えられる。さらに、MRIg-FUSを用いてCDの組織への浸透性を最大化することは、NPCの治療においてCDの治療効果を最大限に引き出す鍵となる可能性があるため、さらなる検討が必要である。
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Canadori et al. (2020) Elucidating the mechanism of cyclodextrins in the treatment of Niemann-Pick Disease Type C using crosslinked 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. bioRxiv preprint
doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230136
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