2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）は、ニーマンピックC1（NPC1）リソーム貯蔵病の治療に用いられるコレステロールキレート（包接）剤であり、外有毛細胞を優先的に破壊することで哺乳類の難聴を引き起こす。コレステロールは初期の神経発生に重要な役割を果たしていることから、HPβCDは成体ラットよりも出生後の蝸牛や前庭構造に広範囲の損傷を与えるという仮説が立てられていた[1]。この仮説は、HPβCDを成体ラットに投与し、生後3日目（P3）の蝸牛および前庭器官の培養を行うことで検証した。HPβCDを投与した成体ラットでは、投与3日後に聴覚障害と外有毛細胞喪失が発生し、損傷は高周波数基底部から低周波数先端に向かって投与量とともに増加した。HPβCDによって誘発された病理組織は、生後3日目（P3）時の内耳および前庭の培養物において、成人ラットよりも重度で広範囲に及んでいた。HPβCDは、外有毛細胞、内有毛細胞、聴覚神経線維、らせん状神経節ニューロン、I型、II型前庭毛細胞、前庭神経節ニューロンの両方を破壊した。HPβCD損傷の初期段階では、毛髪細胞のメカノトランスダクションの破壊と立体細胞の破壊が関与していた。生後3日目（P3）の培養細胞においてHPβCDが媒介するアポトーシスは、蝸牛および前庭毛髪細胞とニューロンにおける外因性カスパーゼ-8の細胞死経路の活性化によって最も強く開始され、その後、実行型カスパーゼ-3が活性化された。このように、HPβCDはin vitroではすべてのタイプの生後の蝸牛および前庭毛細胞とニューロンに毒性があるのに対し、in vivoでは成体蝸牛の外毛細胞のみを破壊するようである。生後の培養でHPβCDが誘発する損傷がより深刻なのは、in vitroでの薬剤のバイオアベイラビリティーが高いこと、および/または発育中の内耳の脆弱性が高いことが原因であると考えられる。
別の研究[2]では、ラットにHPβCDを500～4000mg/kgの間で皮下注射し、内耳機能を評価するために、歪み生成物音声放出（DPOAE）、蝸牛和合電位（SP）、複合作用電位（CAP）を使用し、その後、OHCと内有毛細胞（IHC）損失の定量分析を行った。3000および4000mg/kgの用量では、DPOAEは消失し、SPおよびCAPの振幅は大幅に減少した。これらの機能的欠損は、蝸牛の基底部の3分の2以上の80％のIHCの損失と同様にOHCのほぼ完全な損失と関連していた。2000mg/kgの投与ではDPOAEが消失し、高周波数でのSPとCAPの振幅が有意に減少した。これらの欠損は蝸牛の高周波数領域のOHCとIHCの欠損と関連していた。HPβCDを500または1000mg/kg投与しても、損傷はほとんど生じなかった。ラットのHPβCDによる機能的および構造的障害は突然発生し、IHCとOHCの両方の障害を伴い、マウスで報告されているものよりも重篤であった。
これまでの研究により、HPβCDの使用がヒトを含むいくつかの種の重大な難聴と関連していることが明らかにされている[3]。マウスを用いた研究では、用量依存性のある急速な難聴の発症が確認されている。耳毒性は、中央部または末梢部への薬物投与で発生し、いずれの投与経路でも投与後数時間以内に蝸牛外有毛細胞（OHC）が優先的に消失する。維持薬としてのHPβCDの長期的な使用による影響、および耳毒性のメカニズムはまだ不明である。β-シクロデキストリンは膜コレステロールを優先的に標的とするが、他の脂質種やタンパク質が直接または間接的に関与している可能性もある。さらに、コレステロールは細胞膜に遍在しているため、なぜOHCがHPβCDに優先的に感受性を示すのかは不明である。HPβCDは、イオンチャネル、タイトジャンクション、膜の完全性、生体エネルギーなど、いくつかの標的に作用している可能性があるが、それらの標的が総合的に、他の細胞タイプよりもOHCsの感受性を高めている可能性がある。
考えられるメカニズムについては、シクロデキストリンニュースの以前の投稿を参照してください。
[1] Ding D, Manohar S, Jiang H, Salvi R. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin causes massive damage to the developing auditory and vestibular system. Hear Res. 2020; 39, :08073.
doi: 10.1016/j.heares.2020.108073.
[2] Liu, X., Ding, D., Chen, G.-D., Li, L., Jiang, H., & Salvi, R. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Ototoxicity in Adult Rats: Rapid Onset and Massive Destruction of Both Inner and Outer Hair Cells Above a Critical Dose. Neurotoxicity Research 2020; 38, 808-823. doi:10.1007/s12640-020-00252-7
[3] Crumling, M.A., King, K.A., Duncan R.A. Cyclodextrins and Iatrogenic Hearing Loss: New Drugs with Significant Risk. Front. Cell. Neurosci., 2017; 11, 355. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00355
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