2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)の反復投与は、実験的脳梗塞の慢性炎症反応を抑制する

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世界では、6,700万人以上の人が虚血性脳卒中の影響を受けながら生活している。脳卒中生存者の多くは、認知機能障害を引き起こす慢性的な炎症反応を起こしており、これは脳卒中の一般的で衰弱した後遺症であるにもかかわらず、十分な研究がなされておらず、現在のところ治療法が確立されていない。本研究の目的は、中大脳動脈閉塞+低酸素症(DH)モデルマウスにおいて、HPβCDを繰り返し投与することにより、脳梗塞内の脂質蓄積を抑制し、脳梗塞の慢性炎症反応を抑制するかどうかを明らかにすることであった。若い成体および老齢のマウスに、ビヒクルまたはHPβCDを週3回、脳卒中発症後7週間まで皮下投与し、免疫染色、RNAシークエンス、リピドミクス、行動分析を行って評価した。HPβCDを投与したマウスの慢性脳梗塞および梗塞周辺部では、脂質代謝に関わる遺伝子の発現が増加し、自然免疫および適応免疫、反応性アストログリア、走化性に関わる遺伝子の発現が減少した。また、HPβCDは、脳梗塞における脂肪滴、Tリンパ球、Bリンパ球、形質細胞の蓄積を減少させた。さらに、HPβCDを繰り返し投与することで、脳梗塞後7週間目に線条体と視床の神経細胞の保存、海馬領域でのc-Fosの誘導、海馬依存性の空間作業記憶の保護、衝動性の低下などの回復効果が得られた。これらの結果は、脳卒中後にHPβCDを全身に投与することで、慢性炎症や二次的な神経変性を抑制し、脳卒中後の認知機能低下を防ぐことを示している。

認知症は、脳卒中の後遺症として一般的であり、衰弱の原因となる。現在のところ、脳卒中後の認知症に対する有効な治療法は知られていない。本研究では、脳卒中の慢性梗塞において脂質代謝が阻害されていることを明らかにした。このことは、浄化されていない脂質の破片の蓄積を引き起こし、慢性的な炎症反応と相関している。私たちの知る限り、このような脂質のホメオスタシスの大幅な変化は、これまで虚血性脳卒中の状況では認識されておらず、調査もされていない。また,HPβCDを用いて親油性物質を可溶化・内包することは,脳卒中などの中枢神経系の損傷後の慢性炎症を治療するための有効な戦略となり得ることを実証した。また、脳卒中後の認知症予防にHPβCDを用いることで、脳卒中患者の回復と長期的な生活の質の向上が期待できることを提案する。

Danielle A. Becktel, Jacob C. Zbesko, Jennifer B. Frye, Amanda G. Chung, Megan Hayes, Kylie Calderon, Jeffrey W. Grover, Anna Li, Frankie G. Garcia, Marco A. Tavera-Garcia, Rick G. Schnellmann, Hsin-Jung Joyce Wu, Thuy-Vi V. Nguyen and Kristian P. Doyle (2021) BioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.05.03.442388

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