CD-コンプレックスがクリシンのin vivo抗線維化・抗炎症作用を高める

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クリシン(CHR)は、肝保護作用をはじめとする幅広い薬理作用を持つ天然フラボノイドであるが、水溶性が低いという欠点がある。水溶性のヒドロキシプロピル(HPBCD)とランダムにメチル化された(RAMEB)β-シクロデキストリンを配合することで、溶解性が向上し(1)、in vitro(2)およびin vivo(3)で肝保護作用が証明された。

マウスにCCl4をi.p.投与して7週間で肝線維症を誘発し、その後、CHR-HPBCD、CHR-RAMEB、およびフリーのクリシンを50mg/kg投与した。CCl4投与は,病理組織学および電子顕微鏡を用いて,肝炎症を増大させ(NF-kB(nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells),TNF-α(tumor necrosis factor),IL-6(interleukin 6)のアップレギュレーションによって増強された),線維化を誘発した。これらの結果は、コラーゲンI(Col I)およびマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現が上昇し、細胞外の線維性マトリックスが増殖することでも確認された。さらに、CCl4群ではα-平滑筋アクチン(a-SMA)の免疫陽性が確認され、肝星状細胞(HSC)の活性化の証拠となった。また、トランスフォーミング成長因子β1(TGF-β1)とSmad 2/3の発現が増加し、Smad 7の発現が減少したことから、主要なプロフィブロート経路が活性化されていることが確認された。CHR-HPBCDとCHR-RAMEBを投与したところ、肝損傷が大幅に減少し、炎症が緩和され、細胞外に沈着した肝コラーゲンが減少した。CHR-RAMEBは、最も活性の高い抗線維化複合体であると判断された。これらの結果から、両ナノ複合体は、遊離クリシンを投与した場合よりもかなり強い方法で、抗炎症作用と抗線維化作用を発揮すると結論づけられた。

(1) Fenyvesi, F.; Nguyen, T.L.P.; Haimhoffer, Á.; Rusznyák, Á.; Vasvári, G.; Bácskay, I.; Vecsernyés, M.; Ignat, S.-R.; Dinescu, S.; Costache, M.; Ciceu, A.; Hermenean, A.; Váradi, J. (2020)
Cyclodextrin complexation improves the solubility and Caco-2 permeability of chrysin. Materials13(16),3618. https://doi.org/10.3390/ma13163618

(2) Ignat, S.-R.; Dinescu, S.; Váradi, J.; Fenyvesi, F.; Nguyen, T.L.P.; Ciceu, A.; Hermenean, A.; Costache, M. (2020) Complexation with random methyl-β-Cyclodextrin and (2-Hydroxypropyl)-β-Cyclodextrin promotes chrysin effect and potential for liver fibrosis therapy. Materials 13(21),5003, pp. 1-14. https://doi.org/10.3390/ma13215003

(3) Ciceu, A.; Balta, C.; Herman, H.; Gharbia, S.; Ignat, S.-R.; Dinescu, S.; Váradi, J.; Fenyvesi, F.; Gyöngyösi, S.; Hermenean, A.; Costache, M. Complexation with Random Methyl-β-Cyclodextrin and (2-Hidroxypropyl)-β-Cyclodextrin Enhances In Vivo Anti-Fibrotic and Anti-Inflammatory Effects of Chrysin via the Inhibition of NF-κB and TGF-β1/Smad Signaling Pathways and Modulation of Hepatic Pro/Anti-Fibrotic miRNA. Int. J. Mol. Sci. 202122, 1869. https://doi.org/10.3390/ijms22041869

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