へプタ分化β-シクロデキストリンのプログラム合成

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シクロデキストリンの正確なヘテロ官能基化は、シクロデキストリン化学におけるよく知られたボトルネックである。実際、シクロデキストリンの多くの用途がその多官能化に依存しているにもかかわらず、現在では、いまだ困難な課題と考えられている位置選択的な方法ではなく、ランダムな官能化が一般的に用いられている。確かに、複数の等価なOH基が存在するため、β-シクロデキストリンの7つの第一級ヒドロキシルだけを、反応性の等しい7種類の試薬とランダムに反応させると、統計的には、同じ置換基を7回持つ分子から、7つの異なる置換基を持つ720の分子まで、117655種類の分子が混在することになる。

Matthieu Sollogoubのチーム[1]は、7種類の化学的機能を持つβ-シクロデキストリンを、各糖単位に1つずつ合成するという、化学の聖杯ともいうべき偉業を成し遂げた。そのためには、数年前から開発してきたジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL-H)を用いた位置選択的脱ベンジル化の手法を用いた。

彼らは、チオエステルがDIBAL-Hの配向基として使用でき、チオエステルが反応条件に不活性であることを発見した。非常に興味深いことに、糖の数が奇数であるため、脱ベンジル反応は位置選択的であり、SAc基を持つ糖から反時計回りに3番目の糖で起こる。この単純な事実により、Sollogoub教授のグループは、チオアセテート-シクロデキストリンから始めてDIBAL-H反応を起こし、チオールを保護し、OHをチオアセテートに変換し、ヘプタ分化に到達するまでプロセスを繰り返すという、非常に単純なアルゴリズムによって、聖杯であるヘプタ分化したβ-シクロデキストリンに到達できることに気付いたのである。実際、図に示すように、このアルゴリズムを5回連続して行うと、4種類のチオエーテル、チオール、ベンジルエーテル、ヒドロキシル基を持つβ-シクロデキストリンが形成された。

ヘプタ分化シクロデキストリンは、すぐにシクロデキストリンの新たな用途をもたらすものではないかもしれないが、この論文で紹介されている合成戦略と実用的な解決策は、コミュニティに幅広い可能性を提供するものである。この論文だけで、18種類のテトラ分化したβ-シクロデキストリン、3種類のペンタ分化したシクロデキストリン、3種類のヘキサ分化したシクロデキストリンが合成された。また、Sollogoubグループで開発されたすべての反応は、アジド還元/脱ベンジル化とチオエステル還元/脱ベンジル化のタンデム反応、ブリッジング戦略など、多くの組み合わせを提供しており、シクロデキストリンの機能化に役立つ様々なパターンを思い浮かべることができる。

J. Liu, B. Wang, C. Przybylski, O. Bistri-Aslanoff, M. Ménand, Y. Zhang, M. Sollogoub (2021) Programmed Synthesis of Hepta-Differentiated β-Cyclodextrin: 1 out of 117655 Arrangements. Angewandte Chemie 60, 12090-12096. https://doi.org/10.1002/anie.202102182

Selected references of other regioselective functionalizations by the Sollogoub group:

-Chemical clockwise tridifferentiation of α– and β-cyclodextrins : Bascule-bridge or deoxy-sugars strategies, O. Bistri, P. Sinaÿ, J. Jiménez Barbero, M. Sollogoub, Chem. Eur. J. 2007, 13, 9757

-Regiospecific Tandem Azide-Reduction/Deprotection To Afford Versatile Amino Alcohol-Functionalized a- and b-Cyclodextrins, S. Guieu, M. Sollogoub, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7060

-An “Against-the-Rules” Double Bank Shot with Diisobutylaluminium Hydride allows Triple Functionalisation of a-Cyclodextrin,E. Zaborova, M. Guitet, G. Prencipe, Y. Blériot, M. Ménand, M. Sollogoub, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 639

-Site-selective hexa-hetero-functionalization of a-cyclodextrin an archetypical C6-symmetric concave cycle, B. Wang, E. Zaborova, S. Guieu, M. Petrillo, M. Guitet, Y. Blériot, M. Ménand, Y. Zhang, M. Sollogoub Nature Comms. 2014, 5, 5354

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