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ポリペプチドであるプリチデプシンは、SARS-CoV-2に対して前臨床試験で強力な効果を示した

医薬品への応用
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臨床承認が限定されている薬剤であるプリチデプシン(applidin)は、in vitroでSARS-CoV-2に対するレムデシビルの27.5倍の抗ウイルス活性(IC90 = 0.88 nM)を有し、細胞培養での毒性は限定的であることが報告されている(1)。プリチデプシンは、製薬会社PharmaMar社によるCOVID-19を対象とした第I/II相臨床試験(20, 21)を成功裏に終了し、COVID-19を対象とした第II/III相臨床試験に移行している。

薬剤耐性変異体の使用により、SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの抗ウイルス活性は、既知の標的であるeEF1Aの阻害を介して媒介されることが示された。プリチデプシン治療のin vivoでの有効性は、SARS-CoV-2感染の2つのマウスモデルにおいて、予防的治療により肺でのウイルス複製が2桁減少したことが示された。プリチデプシンの抗ウイルス効果をヒト肺炎球様細胞の確立されたモデルで試験した。その結果,プリチデプシンはSARS-CoV-2の複製を阻害し,IC90は3.14 nM,選択性指数は40.4であった。

プリチデプシンの化学式(ペプチド結合の代わりに1個以上のエステル結合が存在するcycli9cペプチドである)

プリチデプシンは海洋性環状デプシペプチドであり、いくつかの新生物を対象とした第Ⅱ相臨床開発が行われている。プリチデプシンは、Jun N-terminal kinase (JNK)の持続的活性化を介してアポトーシスを誘導することが明らかにされている(2)。HeLa細胞をメチル-β-シクロデキストリンで短時間処理して細胞膜コレステロールを減少させると、プリチデプシンの結合が減少し、Rac1とJNKの活性化が低下した。Rac1はプリチデプシンによって細胞膜を標的としていることが、細胞内分画、免疫蛍光分析、共焦点顕微鏡による分析から明らかになった。メチル-β-シクロデキストリンはこの効果をブロックした。

(1) White, KM et al. (2021) Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science eabf4058. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/22/science.abf4058

(2) Suárez, Y., González-Santiago, L., Zarich, N., (…), Rojas, J.M., Muñoz, A. (2006) Plitidepsin cellular binding and Rac1/JNK pathway activation depend on membrane cholesterol content. Molecular Pharmacology 70(5), pp. 1654-1663. DOI: https://doi.org/10.1124/mol.106.025569

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