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早期COVID-19の治療における吸入ブデソニド

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Lancet誌は、吸入ブデソニドに関する非盲検並行群間第2相無作為化対照試験を発表した(Ramakrishnan et al.2021)。対象者は、通常の治療またはブデソニド乾燥粉末吸入器(Pulmicort Turbuhaler、AstraZeneca社、スウェーデン・ヨーテボリ)を用いた介入に無作為に割り付けられ、1回の吸入量は400μg(1日2回、総投与量1600μg)とされた。

初期のCOVID-19を発症した成人に吸入ブデソニドを投与したところ、緊急治療、救急外来受診、入院を必要とする可能性が減少しました。また、COVID-19の予後不良マーカーとして知られている発熱の解消が早く、自己申告およびアンケートによる症状の解消も早かった。ブデソニド投与後、14日目および28日目にCOVID-19の症状が持続した被験者は、通常の治療と比較して少なかった。吸入ブデソニドの早期投与は、緊急医療を必要とする可能性を減少させ、早期COVID-19後の回復までの時間を短縮した。

臨床的回復は、ブデソニド投与群が通常ケア群に比べて1日短かった(中央値でブデソニド投与群7日[95%CI 6~9]、通常ケア群8日[7~11]、log-rank test p=0-007)。最初の14日間に発熱した日数の平均割合は、ブデソニド群(2%、SD 6)が通常ケア群(8%、SD 18;Wilcoxon test p=0-051)よりも低く、1日以上の発熱があった参加者の割合は、通常ケア群と比較してブデソニド群で低かった。必要に応じて解熱剤を投与する必要があった日数は、ブデソニド投与群では通常のケア群に比べて少なかった(27%[IQR 0-50]対50%[15-71]、p=0-025)。 14日目および28日目に症状が持続していた被験者は、ブデソニド投与群では通常のケア群に比べて少なかった(割合の差0-204、95%CI 0-075~0-334、p=0-003)。

この臨床試験で適用されたブデソニドの製剤についてはあまり知られていないが、ブデソニドがβ-およびγ-シクロデキストリンと包接化合物を形成することは、シクロデキストリンのニュースブログの読者にはよく知られている。A549細胞やA-THP-1細胞を用いた最近の研究では、ブデソニド-HPBCD複合体が、酸化ストレスや炎症ストレスによる活性酸素の発生、IL-8の放出、細胞死を抑制することが証明されている(Bayiha et al.2020)。

ブデソニドの肺活量製剤におけるシクロデキストリン複合体化のいくつかの利点。

Spray-dried HPBCD/budesonide complex was found to improve lung targeting while decreasing systemic side effects associated with high doses (Dufour et al. 2015).

CDs may be used in inhalation powders to improve pharmaceutical and biopharmaceutical properties of drugs, e.g. budesonide without lowering their pulmonary deposition (Kinnarinen et al. 2003).

Spray freeze dried powder containing both leucine and HPBCD as excipients has good aerosolization performance and high fraction of fine particle fraction (Parsian et al. 2014)

GCD-metal-organic framework modified by cholesterol and optimized for delivery of budesonide by dry powder inhaler ensured even distribution of the drug within the lung (Hu et al. 2019).

Bayiha, J.C. et al. (2020) The Budesonide-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Complex Attenuates ROS Generation, IL-8 Release and Cell Death Induced by Oxidant and Inflammatory Stress. Study on A549 and A-THP-1 Cells. Molecules (Basel, Switzerland) 25(21) https://doi.org/10.3390/molecules25214882

Dufour, G. et al. (2015) Interest of cyclodextrins in spray-dried microparticles formulation for sustained pulmonary delivery of budesonide. International Journal of Pharmaceutics 495(2), 869-878. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.09.052

Hu, X. et al. (2019) Nanoporous CD-MOF particles with uniform and inhalable size for pulmonary delivery of budesonide. International Journal of Pharmaceutics 564, 153-161. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.04.030

Kinnarenen, T. et al. (2003) Pulmonary deposition of a budesonide/γ-cyclodextrin complex in vitro. Journal of Controlled Release 90(2), 197-205. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(03)00176-7

Parsian, A.R. et al. (2014) Inhalable budesonide porous microparticles tailored by spray freeze drying technique. Powder Technology 260, 36-41. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2014.03.043

Ramakrishnan, S. et al. (2021) Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021 Apr 9
doi: 10.1016/S2213-2600(21)00160-0 [Epub ahead of print]

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