2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin治療の炎症誘発への影響

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医薬品原薬
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コレステロール代謝の乱れに関連した生活習慣病や遺伝性疾患は、炎症などの多くの病理学的プロセスに過剰なコレステロールレベルが有害な影響を与えることを示している。このような背景から、HPBCDは、コレステロールの溶解度を高める作用があることから、細胞内のコレステロール値を低下させる新しい薬理学的化合物として注目されている。しかし、最近の研究では、HPBCDの使用後に禁忌となる事象が報告されており、この化合物の臨床的適用性に疑問が持たれている。そこで本研究では、HPBCDの代謝性炎症の治療薬としての可能性を考慮し、in vivoおよびin vitroにおいて、コレステロールによる代謝性炎症の状況下で、HPBCDの投与による炎症作用を評価した。まず、低密度リポタンパク質受容体ノックアウト(Ldlr-/)マウスにNpc1nihまたはNpc1wtの骨髄を移植し、普通食または高脂肪高コレステロール食(HFC)を12週間摂取させ、リソソームコレステロールによる代謝性炎症の極端なモデルを作成して、HPBCDの炎症作用とコレステロール除去作用を調べた。最後の3週間は、コントロール(生理食塩水)またはHPBCDのいずれかを毎日皮下に注射した。その後、2種類のマクロファージ細胞株およびマウス骨髄由来マクロファージ(BMDM)を用いて、HPBCDの炎症特性をin vitroで調べた。その結果、HPBCDの投与により、BMDMsにおけるコレステロールのリソソーム外への動員が改善される一方で、HPBCD投与後は全体的に炎症性プロファイルが観察された。これは、in vivoでは肝臓の炎症が増加し、in vitroではマウスBMDMsおよびマクロファージ細胞株において、サイトカインの放出および炎症性遺伝子の発現が強く増加したことからも明らかである。しかし、このHPBCDによる炎症性プロファイルは時間依存性であり、短期間のHPBCDへの暴露ではBMDMの炎症性反応は見られなかった。HPBCDは望ましいコレステロール除去効果を発揮する一方で、その炎症作用は暴露時間に依存する。このように、HPBCDを臨床で使用する場合、特に代謝性の炎症を伴う状況では、望ましくない炎症性の副作用を引き起こす可能性があるため、注意深く観察する必要がある。

Tom Houben, Tulasi Yadati, Robbin De Kruijf, Marion Jj Gijbels, J Luiken, Marc Van Zandvoort, Dimitris Kapsokalyvas, Dieter Lütjohann, Marit Westerterp, Jogchum Plat, David Leake, Ronit Shiri-Sverdlov (2021). Pro-inflammatory implications of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin treatment . Front. Immunol. 12:716357. doi: 10.3389/fimmu.2021.716357

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