ムコ多糖症（MPS）は、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカン（GAG）の分解に関与する11種類の酵素が遺伝的に欠損していることによって引き起こされるリソソーム貯蔵病の一群である。III型ムコ多糖症（MPS III）は、サンフィリッポ症候群としても知られ、リソソームでのヘパラン硫酸の分解が不十分であることが原因で発症する。MPS III型には4つのサブタイプ（A、B、C、D）があり、ヘパラン硫酸の分解に必要な4つの異なる酵素の変異に対応している。MPS IIIBは、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ（NAGLU）をコードするNAGLU遺伝子の突然変異により発症する。NAGLUの活性が不十分なため、リソソームにヘパラン硫酸が蓄積する。本症の発症率は約20万人に1人と推定されている。MPS IIIBでは、神経症状が主な臨床症状であり、軽度の身体症状を伴う。本疾患は通常、2～6歳の小児に発症し、最初は行動や発育に問題があり、その後、多動、発作、進行性の認知症、運動障害などが見られる。現在のところ、MPS IIIBに対する有効な治療法や治癒法は知られていない。
MPS IIIBでは、NAGLU酵素が欠損してグルコセミノグルカンが蓄積すると、ガングリオシドなどの脂質が貯留し、MPS疾患のもう一つの共通点となる。
本研究では、2つのMPS IIIB患者の線維芽細胞から人工多能性幹細胞を樹立し、神経幹細胞および神経細胞に分化させた。MPS IIIBの神経幹細胞は、NAGLUの欠損に伴い、グルコースアミノグルカンの蓄積に加え、リソソームの肥大と二次的な脂質の蓄積を示した。組換えNAGLU、δ-トコフェロール、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで処理したところ、これらの細胞の疾患表現型が有意に減少した。作用機序としては、リソソームのエキソサイトーシスの促進、オートファジー経路の活性化などが挙げられている。
Huang W, Cheng YS, Yang S, Swaroop M, Xu M, Huang W, Zheng W. Disease modeling for Mucopolysaccharidosis type IIIB using patient derived induced pluripotent stem cells. Exp Cell Res. 2021, 16:112785. doi: 10.1016/j.yexcr.2021.112785.
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