HPBCDを可溶化した薬剤候補が前立腺腫瘍の治療に有効であることを発見 – Nature誌に発表

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ミシガン大学の科学者たちは、前立腺がんを促進するいくつかの遺伝子が依存する重要な結びつきを説明し、この病気を治療するための新しいアプローチになりうると述べている。

この拠点は、SWI/SNFと呼ばれるタンパク質複合体で、DNAのパッケージングを変化させて遺伝子の発現を調節する。クロマチンリモデリング複合体のサブユニットは、前立腺癌の癌遺伝子の発現を促進するエンハンサー要素に、問題のある転写因子をアクセスさせるものである。

Nature誌に掲載された新しい研究[1]では、Dovetail Genomics社と共同で、インドのAurigene Discovery Technologies社が設計したSWI/SNFタンパク質分解剤を試験した。AU-15330と名付けられたこの低分子化合物は、前立腺がんのいくつかのマウスモデルにおいて腫瘍の成長を著しく阻害した。 研究では、AU-15330を40%の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)に加え、完全に溶けるまで超音波処理し、さらにその溶液に5%の水中ブドウ糖を加えて最終濃度が10%のHPβCDになるよう混ぜ合わせた。AU-15330は、尾静脈または眼窩後注射のいずれかで静脈内注射することによりマウスに投与された

ヒトの細胞では、DNAはクロマチンにしっかりと包まれており、DNAに関連する生物学的プロセスのバリアとして機能しています。SWI/SNFのようなクロマチンリモデリング複合体は、DNAの包み方を変え、クロマチンを開放する一方で、遺伝子の活性化を可能にすることができる。特にがんは、このタンパク質複合体に依存して異常な増殖を繰り返している。

そこで、研究チームは、SWI/SNFの主要なサブユニットであるSMARCA2(BRM)とSMARCA4(BRG1)を分解するタンパク質分解標的キメラ(PROTAC)としてAU-15330を開発し、複合体の機能に必要なタンパク質の分解を試みた。

研究チームは、アンドロゲン受容体またはFOXA1によって駆動される前立腺がん細胞が、AU-15330に対して最も感受性が高いことを見出した。これらの細胞株では、AU-15330はSWI/SNFを速やかに分解し、細胞の増殖を阻害し、プログラム細胞死を誘導した。一方、良性あるいは非癌性の前立腺細胞に対しては、抗増殖作用は認められなかった。

AU-15330でSWI/SNFを分解すると、アンドロゲン受容体、FOXA1、ERG、MYCなどのがんを誘発する転写因子に対してクロマチンがコンパクト化、つまり閉じた状態に保たれるようだ、と研究チームは明らかにした。さらに、この薬剤は、転写産物自体の発現をベースラインレベルの40%から60%まで著しく低下させ、エンハンサー要素とのループ状の相互作用を無効にすることも確認した。

ファイザー社とアステラス製薬の抗アンドロゲン薬Xtandiに抵抗性の前立腺がん腫瘍を持つマウスモデルにおいて、AU-15330を投与すると20%以上の動物で腫瘍が著しく縮小された。さらに、Xtandiと併用することで、PROTAC分解剤がより効果的に作用し、すべてのネズミでがんが退縮した、と研究チームは報告している。また、体重に大きな変化はなく、主要な臓器に毒性の兆候は認められなかった。

SWI/SNF複合体のサブユニットをコードする遺伝子は、ヒトのがんの20%から25%で変異していることが分かっている。SWI/SNFが変異した腫瘍では、残存する複合体の機能が発癌プロセスを駆動していると考えられている。SWI/SNFの変異がない一部のがんは、特定のSWI/SNFサブユニットを阻害することで脆弱になることが判明している。

AU-15330については、ミシガン大学の研究チームは、前立腺がんの90%を占める複数の遺伝子変異を持つ前立腺がんの治療にPROTAC分解物が有望であると考えている。さらに、SWI/SNFを阻害することで、発がん性エンハンサーに依存する他のがんに対する治療法としての可能性も開けている。

[1] Xiao, L., Parolia, A., Qiao, Y. et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04246-z

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