シクロデキストリンで安定化したリパーゼのナノファイバー化による効率的な膵臓代替療法の実現

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酵素療法(ERT)の目的は単純で、酵素が不足している患者に外部から酵素を投与して治療することである。酵素療法が導入されて以来、主な目的の一つは、消化酵素の不足に悩む患者に、栄養素の分解において不在の主な消化酵素(リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ)の役割を引き継ぐことができるタンパク質を含む、1回あたりの摂取量を提供することであった。当然のことながら、このような製剤の製造は、薬剤師にとってユニークな挑戦となる。シクロデキストリン(CD)は、小分子の複合体化に優れており、その結果、小分子の物理的・化学的特性に影響を与えることが知られている。この特性と毒性がないことから、CDは医薬品業界で添加物として広く使用されている。研究の結果、CDは低分子だけでなく、タンパク質などの高分子とも特異的な相互作用を起こすことがわかっている。このような多様な相互作用のおかげで、CDは酵素の活性や安定性を高めることができる。その結果、CDはERT製剤の有望な添加剤として考えられている。本研究では,慢性膵炎の合併症である外分泌性膵臓機能不全の治療のために,シクロデキストリンで安定化されたリパーゼを含む製剤を開発することを目的とした。製剤化には静電繊維形成法を採用し、リパーゼ-CD対をポリビニルアルコール(PVA)ナノファイバーに固定化した。この研究では、2種類のリパーゼ(Aspergillus oryzae由来リパーゼおよびBurkholderia cepacia由来リパーゼ)の加水分解活性を、5種類のCD(β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)の存在下で調べた。2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, randomly methylated β-cyclodextrin, and sulfobutylated-β-cyclodextrin)の存在下で、パルミチン酸p-nitrophenylをモデル基質として用いた。その結果、リパーゼとシクロデキストリンの品質と重量比が、酵素活性に大きく影響することがわかった。最適な重量比のリパーゼ-CDペアを用いることで、加水分解で得られる変換率が倍になることがわかった。リパーゼ-CDペアをPVAナノファイバーに固定化すると、CDとPVAキャリアマトリックスとの相互作用により、CDの活性増強効果が損なわれることがわかった。また、CDの存在は、PVAナノファイバー内でのリパーゼの均一な分布を実現するのに役立つことがわかった。

Tóth Gergő Dániel; Kazsoki Adrienn;    Gyarmati Benjámin;    Szilágyi András;    Vasvári Gábor; Katona Gábor; Szente Lajos; Zelkó Romána;    Poppe László;    Balogh-Weiser Diána*;    Balogh György T.*: Nanofibrous Formulation of Cyclodextrin Stabilized Lipases for Efficient Pancreatin Replacement Therapies. Pharmaceutics13(7):972. doi: 10.3390/pharmaceutics13070972.

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